Essential Mix - Tiga [2009-04-03], MUZYKA, !! ESSENTIAL MIX !!
Essential Mix - Dj Zinc [13.11.2009], MUZYKA, !! ESSENTIAL MIX !!
Essential Mix - Fake Blood - [14.03.2009], MUZYKA, !! ESSENTIAL MIX !!
EverMetal Zine 08 (30.05.2009), ZINY O MUZYCE, EverMetal Zine
EverMetal Zine 07 (13.02.2009), ZINY O MUZYCE, EverMetal Zine
EverMetal Zine 09 (17.10.2009), ZINY O MUZYCE, EverMetal Zine
EuroSprinter ES64-F4 2009 EN, EuroSprinter
EuroSprinter ES64-U4 2009 DE, EuroSprinter
EuroSprinter ES64-U4 2009 EN, EuroSprinter
EuroSprinter ES64-F4 2009 DE, EuroSprinter
ERLOTYNIB wLeczeniuZaawansowanegoNDRP 2009, Medycyna
[ Pobierz całość w formacie PDF ]Erlotynib w leczeniu zaawansowanego
niedrobnokomórkowego raka płuca
Opublikowane:
2009-03-20
Słowa kluczowe:
Dziedzina :
onkologia
Erlotynib jest racjonalną opcją leczenia u chorych z nawrotowym NDRP, pozwalającą na uzyskanie
statystycznie istotnych korzyści klinicznych w zakresie ogólnego przeżycia, przeżycia wolnego od
progresji oraz poprawy jakości życia.
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) jest jednym z najczęściej
występujących nowotworów złośliwych w Polsce i na świecie. Wyniki leczenia nie są zadowalające, co w
głównej mierze wynika z faktu, że chorzy zgłaszają się za późno: u około 80% z nich w chwili rozpoznania
stwierdza się znaczne miejscowe zaawansowanie lub przerzuty. Zastosowanie chemioterapii jest w tym
przypadku standardem, pozwalającym na uzyskanie wskaźnika odpowiedzi 20-40%, mediany przeżycia 10-12
miesięcy i wskaźnika przeżycia 1 roku w granicach 20-40%. Niestety udziałem wszystkich chorych w tej grupie
jest nawrót nowotworu po pewnym czasie od pierwszej linii leczenia systemowego.
Skutecznie i bezpiecznie
Przed kilku laty udowodniono celowość podejmowania drugiej linii leczenia systemowego, w ramach której
jedną z opcji jest zastosowanie inhibitora kinazy tyrozynowej receptora dla ludzkiego naskórkowego czynnika
wzrostu (EGFR) – erlotynibu. Jest to lek ukierunkowany molekularnie, którego skuteczność i bezpieczeństwo
wykazano w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo (BR.21),
przeprowadzonym u 731 chorych z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP po niepowodzeniu co
najmniej jednej linii chemioterapii. W opublikowanych w 2005 roku wynikach badania BR.21 przedstawiono
wydłużenie mediany przeżycia o 2 miesiące, ogólny wskaźnik odpowiedzi 8,9%, wydłużenie mediany czasu
przeżycia wolnego od progresji oraz, co istotne, także korzyści w postaci złagodzenia objawów choroby i/lub
wydłużenia czasu do ich wystąpienia. W czasie konferencji ASCO w 2007 i 2008 roku ukazały się także
wstępne doniesienia zawierające analizy wyników badania klinicznego TRUST. Jest to nierandomizowany,
jednoramienny program rozszerzonego dostępu do erlotynibu dla chorych z zaawansowanym NDRP po
niepowodzeniu standardowej chemioterapii lub niekwalifikujących się ze względu na stan sprawności i/lub
współistniejące choroby do terapii cytostatykami. W badaniu uczestniczyło lub w dalszym ciągu uczestniczy
około 7000 chorych. Wyniki badania TRUST potwierdzają dane uzyskane w badaniu BR.21 w odniesieniu do
mediany czasu wolnego od progresji (14,1 tygodnia) i odsetka odpowiedzi (13%). Dotyczy to także
dostępnych obecnie danych na temat najważniejszego parametru, czyli wydłużenia mediany czasu przeżycia.
Potwierdzono również dobrą tolerancję leczenia erlotynibem, czego przykładem może być fakt, że jedynie 5%
chorych musiało przerwać terapię z powodu objawów niepożądanych w postaci wysypki lub biegunki trzeciego
albo czwartego stopnia. Interesujące wyniki uzyskano w analizie podgrupy chorych w podeszłym wieku
(mediana 78 lat) liczącej około 450 osób, u których erlotynib stosowany był jako pierwsza linia leczenia.
Odnotowano wskaźnik odpowiedzi 9%, stabilizację choroby u około 45% pacjentów. Mediana czasu wolnego
od progresji wynosiła 16,4 tygodnia. Są to obiecujące wyniki w populacji chorych, u których stosowane jest
zwykle najlepsze leczenie wspomagające, czyli postępowanie wyłącznie objawowe. Wyniki obu badań (BR.21 i
TRUST) pozwalają na ogólne stwierdzenie, że erlotynib stosowany w II linii leczenia zaawansowanego NDRP
pozwala na uzyskanie wskaźnika odpowiedzi 9-10% i wydłużenie mediany przeżycia o około 2 miesiące, a
także istotnej klinicznie poprawy w zakresie objawów nawrotowego niedrobnokomórkowego raka płuca.
Czynnik predykcyjny
Obecnie najważniejszym zagadnieniem terapii celowanej w nawrocie NDRP jest określenie czynników
predykcyjnych dla erlotynibu. Czynnik predykcyjny jest parametrem, który powinien dostarczać informacji o
wyniku określonego rodzaju leczenia oraz danych teoretycznych, w odróżnieniu od czynnika prognostycznego,
informującego teoretycznie o wyniku leczenia niezależnie od jego rodzaju. Krótko mówiąc: czynniki
prognostyczne określają wpływ charakterystyki nowotworu na chorego, podczas gdy czynniki predykcyjne
określają wpływ rodzaju leczenia na nowotwór. Z teoretycznych podstaw mechanizmu działania terapii
celowanej wynika możliwość określenia grupy chorych o przewidywanych największych korzyściach klinicznych
z zastosowania tego rodzaju leczenia. Ponieważ punktem uchwytu erlotynibu jest szlak naskórkowego
czynnika wzrostu (EGF), podjęto próby zdefiniowania biologicznych czynników predykcyjnych. Najczęściej
wykonywano oznaczenia ekspresji EGFR metodą immunohistochemiczną (IHC), mutacji EGFR oraz
zwiększenia liczby kopii genu, czyli amplifikacji genu EGFR (metoda FISH). Uzyskanie optymalnego efektu leku
ukierunkowanego molekularnie powinno opierać się na wykryciu czynników predykcyjnych i adekwatnej selekcji
chorych do terapii celowanej. Od roku 2004 zebrano dużą ilość danych, pochodzących z różnych badań nad
inhibitorami TKI, gefitynibem i erlotynibem. Najwięcej wartościowych danych pochodzi z kolejnych cząstkowych
analiz subpopulacji chorych w badaniu BR.21, ponieważ obecność grupy kontrolnej placebo dawała możliwość
oceny znaczenia prognostycznego cech klinicznych, a randomizacja erlotynib – placebo pozwalała na
określenie znaczenia predykcyjnego tych czynników. Należy jednak pamiętać, że duża część danych
pochodzących z innych prac ma charakter retrospektywny i dotyczy głównie badań II fazy. Obecnie wiadomo,
że obecność aktywujących mutacji genu EGFR jest najistotniejszym biologicznym czynnikiem predykcyjnym
1 z 2
2010-05-17 14:09
odpowiedzi na leczenie erlotynibem. Mutacje te najczęściej występują u niepalących kobiet chorych na
gruczolakoraka. W niektórych grupach chorych z obecnością mutacji EGFR odnotowano wskaźnik odpowiedzi
na inhibitory kinazy tyrozyny wynoszący do 80%. Kolejnym istotnym biologicznym czynnikiem predykcyjnym
jest obecność zwiększonej ilości kopii genu EGFR (amplifikacji genu EGFR) oznaczonej przy użyciu metody
FISH. U chorych z amplifikacją EGFR odnotowano istotnie wyższy wskaźnik odpowiedzi na leczenie, dłuższy
czas do progresji i czas ogólnego przeżycia. Co ciekawe, pacjenci z amplifikacją EGFR wykazywali także
często obecność mutacji genu EGFR. W niektórych badaniach odnotowano u chorych EGFR FISH dodatnich
wskaźnik odpowiedzi dochodzący do 68%. Odpowiedź na pytanie, który z wymienionych biomarkerów jest
lepszym czynnikiem predykcyjnym leczenia erlotynibem, mogą przynieść jedynie wyniki dużego,
randomizowanego badania klinicznego z ramieniem kontrolnym. Warto podkreślić, że koszt oznaczenia
ekspresji i amplifikacji EGFR jest zbliżony do kosztu jednej tomografii komputerowej.
Utrudnienia
Zagadnienie definiowania oraz określenia znaczenia biologicznych i klinicznych czynników predykcyjnych
utrudnia fakt, że w opisywanej populacji chorych niektóre czynniki predykcyjne mogą mieć niezależną wartość
prognostyczną. I tak na przykład test EGFR FISH ma znaczenie również jako czynnik prognostyczny,
ponieważ w niektórych grupach chorych FISH dodatnich odnotowano dłuższe przeżycie niezależnie od rodzaju
zastosowanego leczenia. Co więcej, okazuje się, że chorzy z klinicznymi i biologicznymi czynnikami
predykcyjnymi leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej żyją dłużej również dzięki standardowej chemioterapii.
W odniesieniu do charakterystyki klinicznej w analizie danych badania BR.21 wykazano, że płeć i podtyp
histologiczny są czynnikami prognostycznymi, ale nie predykcyjnymi leczenia erlotynibem; natomiast cechy
czynnika predykcyjnego przeżycia wykazuje negatywny wywiad w kierunku palenia. Nie oznacza to jednak, że
pacjenci będący byłymi lub obecnymi palaczami nie mogą odnieść korzyści z leczenia erlotynibem.
Stwierdzono, że erlotynib pozwolił na uzyskanie korzystnego efektu także u palaczy, lecz efekt ten był lepszy
w grupie osób, które nigdy nie paliły. Wśród czynników klinicznych najważniejszym pozostaje negatywny
wywiad w kierunku palenia – w badaniu BR.21 przeżycie chorych, którzy nigdy nie palili, było dłuższe niż u
obecnych lub byłych palaczy. Należy podkreślić, że w ocenie wyników terapii celowanej wartość uzyskanego
wskaźnika odpowiedzi na leczenie według standardowych kryteriów RECIST, czyli fizyczne zmniejszenie zmian
nowotworowych, nie jest całkowicie adekwatnym parametrem skuteczności leczenia. Z teoretycznej wiedzy na
temat mechanizmów działania terapii celowanej wynika, że jej głównym efektem może być zahamowanie
wzrostu guza, natomiast w dalszej kolejności jego istotna regresja. Powinniśmy jednakże pamiętać, że z
punktu widzenia chorego długotrwała stabilizacja nowotworu to także pozytywny efekt leczenia, ponieważ jej
odzwierciedleniem jest to, co najważniejsze – wydłużenie przeżycia. Wydaje się zatem, że w ocenie wyników
badań terapii celowanej uwagę należy zwracać przede wszystkim na czas ogólnego przeżycia, czas przeżycia
wolnego od progresji i ocenę jakości życia jako najbardziej wartościowe wykładniki skuteczności leczenia.
Korzyści z leczenia erlotynibem
W podsumowaniu należy stwierdzić, że w chwili obecnej erlotynib jest racjonalną opcją leczenia u chorych z
nawrotowym NDRP, pozwalającą na uzyskanie statystycznie istotnych korzyści klinicznych w zakresie
ogólnego przeżycia, przeżycia wolnego od progresji oraz poprawy jakości życia. Korzyści z leczenia
erlotynibem, aczkolwiek w różnym stopniu, mogą odnieść prawie wszystkie grupy chorych, w tym chorzy bez
klinicznych i biologicznych czynników przemawiających za prawdopodobieństwem uzyskania pozytywnego
efektu leczenia. Przyjmuje się, że obecność aktywujących mutacji EGFR oraz zwiększonej ilości kopii genu
EGFR (amplifikacja) świadczą o wysokim prawdopodobieństwie uzyskania odpowiedzi na leczenie
erlotynibem. Ponieważ wydłużenie przeżycia w wyniku leczenia erlotynibem jest także udziałem chorych bez
odpowiedzi na leczenie według kryteriów RECIST (na przykład u chorych z długotrwałą stabilizacją zmian
nowotworowych), w celu określenia wartości predykcyjnej tych biomarkerów w odniesieniu do przeżycia
niezbędne są dane z prospektywnego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną. Analizy mutacji
lub amplifikacji EGFR są przydatne do kwalifikacji chorych do leczenia erlotynibem. Jednak nie można obecnie
ściśle określić grupy chorych, która nie odniesie korzyści z leczenia erlotynibem, a zatem chorzy z
negatywnymi wynikami badania mutacji lub amplifikacji EGFR i/lub bez obecności klinicznych czynników
predykcyjnych nie powinni być z założenia pozbawiani możliwości leczenia erlotynibem. Chorzy bez mutacji
EGFR również odnosili korzyść z leczenia. Za kliniczny czynnik predykcyjny przyjmuje się negatywny wywiad w
kierunku palenia. Prawdopodobnie w niedługim czasie będziemy świadkami dokładnego zdefiniowania wartości
wspomnianych powyżej biomarkerów, co pozwoli na wyodrębnienie grupy chorych z jednej strony z dużym,
natomiast z drugiej strony z nikłym prawdopodobieństwem uzyskania korzyści klinicznych z leczenia
erlotynibem. Możliwość oceny czynników predykcyjnych u poszczególnych pacjentów będzie miała istotne
znaczenie zarówno z punktu widzenia klinicznego, jak i ekonomicznego i może stanowić o przewadze terapii
celowanej w porównaniu z leczeniem cytostatykami, przy założeniu zbliżonej skuteczności (odpowiedź,
przeżycie) i korzystniejszego profilu toksyczności w grupie chorych z nawrotowym NDRP.
Autor:
Dr Tadeusz Denisso, Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii w Warszawie Kierownik Kliniki: Prof. dr hab.
med. Maciej Krzakowski
Opublikowany: 2009-03-20
2 z 2
2010-05-17 14:09
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
